研究进展

埃博霉素(Epothilones)

埃博霉素(Epothilones),又名埃坡霉素,是由黏细菌纤维堆囊菌Sorangium cellulosum产生的大环内酯类具有抗肿瘤活性的化合物。埃博霉素的抗肿瘤作用机理与紫杉醇相似,即能促进微管蛋白的聚合,从而诱导细胞凋亡。由于紫杉醇临床疗效显著,被世界公认为“近15年来发现的最主要的抗癌新药”,使其成为二十世纪90年代以来国际上抗癌药三大成就之一。而埃坡霉素为非紫杉醇类药物,其疗效确切,属于广谱高效抗癌药物,而且对耐受紫杉醇和其它多种化疗药的耐药性肿瘤具有很好的疗效;能通过微生物发酵大规模生产,不但成本低,而且能克服由于紫杉醇的开发所造成的对珍贵绿色资源的破坏,使其极具市场潜力;埃坡霉素水溶性较好,结构比紫杉醇简单,具有良好的化学修饰潜力,从而为获得新型埃坡霉素衍生物提供了可能,成为国际抗肿瘤新药开发的一个热点,有望代替紫杉醇的新一代主流抗肿瘤药物。有多个埃博霉素类似物开展临床试验,这些类似物包括Bristol-Myers Squibb(BMS)公司半合成的埃博霉素B衍生物(BMS-247550、BMS-310705)、化学全合成的脱氢埃博霉素D类似物(KOS-1584)、诺华公司的天然产物埃博霉素B(EPO906)和Bayer公司的化学全合成ZK-EPO等。BMS-247550(Ixabepilone,伊沙匹隆)于2007年10月18日正式获得美国食品药品管理局(FDA)的抗乳腺癌的新药证书,成为第一个上市的埃博霉素药物IXEMPRA,标志了埃博霉素抗癌新药开发的重大成就。

制约埃博霉素研发的瓶颈是在生产技术上的问题:(1)粘细菌纤维堆囊菌的生长速度非常缓慢,培养困难,原宿主菌发酵产率很低:埃博霉素A, 1.0~5.0 mg/L; 埃博霉素B, 0.5~1.0 mg/L。(2)目前,国内外采用物理、化学方法进行原宿主菌的诱变育种,提高了埃博霉素的产率,埃博霉素B可达到10~20mg/L, 但依然离规模化生产所要求的产率(埃博霉素B≥30mg/L)还有一定距离,影响埃博霉素的工业化生产。本公司在邱荣国和唐莉博士负责领导下,在国际上首次利用天然埃博霉素产生菌或异源宿主菌为起始菌通过独特的组合生物合成技术及粘细菌基因工程育种技术,完成了多株埃博霉素及其衍生物的基因工程生产菌的构建,获得一系列具有自主知识产权的埃博霉素高产菌株以及新型埃博霉素衍生物, 该系列高产菌可发酵生产抗癌药物埃博霉素B, UTD1和 Demethilone 等。申请或获得了多项相关的国际国内发明专利。其在新药研发及规模化生产方面取得了重大进展,为国际领先国内首创。通过对埃博霉素组合生物合成技术平台的建设与完善、结合化学修饰和生物转化等手段,建立了研制具有自主知识产权的天然小分子药物研发生物技术平台,大大提高我国在相关领域的新药创新力与国际竞争能力。